Los primeros pueblos que se asentaron en el Medio Oeste fueron las tribus nativas americanas, que habían vivido en la región durante miles de años antes de que llegaran los colonos europeos. Algunas de las principales tribus nativas americanas del Medio Oeste incluían a los sioux, ojibwe, potawatomi, menominee y ho-Chunk. Estas tribus dependían de la caza, la pesca y la recolección para su sustento y habían desarrollado complejas tradiciones sociales y culturales.