Los estados del sur argumentaron que el compromiso violaba sus derechos bajo la Constitución y que los discriminaba al impedirles expandir la esclavitud a nuevos territorios. También sintieron que el compromiso era una violación del principio de los derechos de los estados, ya que imponía restricciones federales a la institución de la esclavitud.
El Compromiso de Missouri también provocó un aumento de las tensiones entre el Norte y el Sur, ya que llevó la cuestión de la esclavitud al primer plano de la política nacional. Al final, el compromiso no logró resolver la cuestión de la esclavitud y, en última instancia, contribuyó al estallido de la Guerra Civil.
