* La población indígena: La isla albergaba una gran población de indígenas, los taínos, que inicialmente eran amigables con los españoles pero finalmente fueron diezmados por las enfermedades, el exceso de trabajo y la violencia.
* Enfermedad: El clima tropical de La Española la convirtió en un caldo de cultivo para enfermedades como la fiebre amarilla, la malaria y el dengue, que fueron mortales para los colonos europeos.
* Falta de recursos: La isla no era tan rica en oro y otros recursos naturales como esperaban los españoles, lo que provocó dificultades económicas para la colonia.
* Conflicto con otras potencias europeas: Los españoles no fueron la única potencia europea interesada en La Española. Los franceses y los ingleses también establecieron colonias en la isla, lo que provocó conflictos y competencia por el control de los recursos.
* La trata de esclavos en el Atlántico: La corona española fomentó el uso de esclavos africanos para trabajar en las minas y las plantaciones, lo que llevó al desarrollo de un comercio de esclavos que trajo a millones de africanos a América.
A pesar de estos desafíos, la colonia española en La Española finalmente se convirtió en una empresa próspera y exitosa. La isla se utilizó como base para futuras exploraciones y conquistas de América y se convirtió en un importante productor de azúcar, cacao y otros productos agrícolas. La Española también jugó un papel importante en el desarrollo del Imperio español y la economía global.
