Tribus nativas hostiles: La región estaba habitada por diversas tribus nativas, algunas de las cuales se resistían u hostiles a los forasteros, lo que generaba conflictos y requería una diplomacia cautelosa.
Falta de Suministros y Provisiones: La expedición enfrentó desafíos para conseguir alimentos y suministros suficientes, especialmente en las regiones deshabitadas en las que se aventuraron.
Enfermedades y dolencias: Las enfermedades tropicales representaban una amenaza importante para Balboa y su tripulación, afectando su salud y supervivencia.
Liderazgo y moral: Mantener la moral y la unidad de los miembros de su expedición era esencial, ya que soportaron dificultades, peligros y resultados inciertos durante el viaje.
Barreras geográficas: La expedición encontró obstáculos físicos como densa vegetación, montañas y ríos, y requirió ingenio para superarlos.
Armamento y tecnología limitados: La expedición de Balboa se basó en el armamento y las técnicas de navegación disponibles en su época, que pueden haber sido rudimentarias en comparación con los estándares modernos.
Financiamiento de la Expedición: Balboa tuvo que conseguir financiación para su exploración, lo que potencialmente enfrentó desafíos para obtener el apoyo de patrocinadores o inversores.
Conflicto con las autoridades españolas: Las acciones de Balboa eventualmente llevaron a conflictos con las autoridades coloniales españolas, que tenían sus propios intereses y políticas de exploración y colonización.