Uno de los conflictos más importantes entre los colonos de Roanoke y los nativos americanos fue la Guerra Croatan, que duró de 1585 a 1587. La guerra comenzó cuando los colonos secuestraron a un jefe nativo americano y se convirtió en un conflicto a gran escala. Los colonos finalmente fueron derrotados y se vieron obligados a abandonar la colonia de Roanoke.
La relación entre los nativos americanos y los colonos de Roanoke también se vio afectada por la propagación de enfermedades europeas, como la viruela y el sarampión. Estas enfermedades diezmaron a la población nativa americana y les dificultaron resistir las incursiones de los colonos.
A pesar de las tensiones entre los dos grupos, también hubo algunos casos de cooperación y respeto mutuo. Algunos nativos americanos aprendieron inglés y adoptaron costumbres europeas, mientras que algunos colonos aprendieron lenguas y costumbres de los nativos americanos. En algunos casos, los nativos americanos y los colonos incluso se casaron entre sí.
La relación entre los nativos americanos y las colonias de Roanoke fue, en última instancia, compleja y dinámica. Fue una relación marcada tanto por el conflicto como por la cooperación, y tuvo un profundo impacto en la historia de ambos grupos.
