Andrés de Santa Cruz Calahumana nació en La Paz el 5 de diciembre de 1792, hijo del coronel José de Santa Cruz y Villavicencio, gobernador de los departamentos de Mojos y Chiquitos, y de Juana Basilia Calahumana, cacica de Huarina. Recibió su educación en los colegios de San Francisco de su ciudad natal y en San Buenaventura del Cuzco.
Incorporado por su padre al regimiento de los "Dragones de Apolobamba", alcanzó el rango de teniente y participó en la batalla de Guaqui (20 julio 1811) bajo el mando del brigadier José Manuel de Goyeneche. Posteriormente luchó junto al general Joaquín de la Pezuela en Vilcapuquio y Ayohuma a finales de 1813, lo que le valió la promoción a capitán.
En 1815 colaboró en la represión del levantamiento del brigadier Mateo García Pumacahua y, bajo el general José de La Serna, tomó parte en la ofensiva hacia Tucumán. Capturado en Tarija (abril 1817) logró escapar, y al llegar a Lima el virrey Pezuela lo nombró comandante militar de Chorrillos.
Tras la derrota de sus tropas en la batalla de Pasco (diciembre 1820) frente a los patriotas liderados por el general Juan Antonio Álvarez de Arenales, fue arrestado y trasladado a la sede de San Martín en Huaura, donde decidió unirse a la causa independentista el 8 de enero 1821. Con rango de coronel ejerció la gobernación provincial de Piura, organizó los batallones de Paya y Trujillo y contribuyó a la victoria en la batalla de Pichincha (24 mayo 1822).
Simón Bolívar lo nombró "benemérito en grado eminente", le otorgó la medalla de los Liberadores de Quito y lo ascendió a general de brigada. En 1823 encabezó un pronunciamiento que llevó al congreso a nombrar a José Mariano de la Riva‑Agüero presidente de la República. Durante la segunda expedición intermedia dirigió las batallas de Zepita, Sicasica y Ayo, culminando en la desastrosa dispersión de su ejército en Desaguadero (22 septiembre 1823). Bolívar lo designó comandante de infantería y jefe de estado mayor de la división peruana que triunfó en Junín (6 agosto 1824) y, como prefecto de Ayacucho, mantuvo las comunicaciones en la campaña final por la independencia.
En abril 1825 recibió el título de gran mariscal y la prefectura de Chuquisaca; al año siguiente Bolívar le confió la presidencia del consejo de gobierno, entregándole el mando a José de la Mar.
Presidencia de Bolivia y papel en la Confederación
Mientras era ministro plenipotenciario en Santiago de Chile, fue electo presidente de Bolivia el 31 enero 1829. Con el visto bueno del gobierno peruano tomó posesión cuatro meses después y emprendió una política de estabilización financiera y fomento de la educación que, en pocos años, transformó a Bolivia en un modelo admirado en la región.
Atendiendo la solicitud del general Luis José de Orbegoso, intervino en Perú para sofocar la rebelión de Salaverry, derrotándolo en Socabaya (7 febrero 1836) y ejecutándolo.
En marzo 1836 la asamblea de los departamentos del sur (Cuzco, Arequipa, Ayacucho y Puno) se reunió en Sicuani y nombró a Andrés de Santa Cruz como supremo protector del Estado peruano del sur. El 16 agosto 1836 tomó posesión del mando supremo en Lima y, poco después, el Congreso de Tacna lo designó protector supremo de la Confederación Perú‑Boliviana, integrada por tres estados.
Durante su gestión reorganizó la justicia, creó la Legión de Honor al estilo francés y promulgó códigos civil, penal y procesal inspirados en el modelo napoleónico, ya vigentes en Bolivia. Impulsó la agricultura (trigo y caña de azúcar), la exportación de lana y algodón, y aumentó la explotación minera de oro, plata, cobre, mercurio y salitre, además de regular el comercio exterior. Gracias a estas medidas la hacienda pública pagó sus deudas, desapareció el déficit y se duplicó el valor de la moneda. Uno de los logros más notables fue el establecimiento de la navegación a vapor directa entre Perú y Europa.
La prosperidad se vio truncada por las campañas de restauración organizadas por Chile, que culminaron con la derrota de Santa Cruz en Yungay (20 enero 1839). Obligado a renunciar, se exilió primero en Guayaquil y Quito, intentó un regreso fallido, fue confinado en Chillán y, finalmente, expulsado del continente. Se estableció en Francia, donde continuó como ministro plenipotenciario de Bolivia hasta su fallecimiento el 25 de septiembre 1865.
