En 1681, el rey Carlos II de Inglaterra le concedió a Penn una gran extensión de tierra en América del Norte como pago de una deuda contraída con el padre de Penn, el almirante Sir William Penn. La deuda había surgido debido a fondos adelantados por el padre de Penn al rey durante la Guerra Civil Inglesa.
Penn aprovechó esta oportunidad para establecer un refugio para los cuáqueros perseguidos y otras minorías religiosas. Llamó a la colonia "Pensilvania" en honor a su padre e imaginó una sociedad basada en la libertad religiosa, la paz y la prosperidad. Penn redactó un innovador "marco de gobierno" para la colonia, que establecía una asamblea representativa y garantizaba la libertad de conciencia.
El enfoque de Penn hacia la colonización y su trato justo con las tribus nativas americanas le valieron una reputación de honestidad e integridad. Estableció relaciones amistosas con el pueblo Lenni Lenape (Delaware), negociando un tratado que aseguraba la coexistencia pacífica entre los colonos y los nativos americanos.
Bajo el liderazgo de Penn, Pensilvania floreció y se convirtió en una colonia próspera, atrayendo colonos de diversos países y orígenes religiosos europeos. El compromiso de la colonia con la libertad religiosa y las oportunidades económicas la convirtió en un destino popular para los inmigrantes y rápidamente se convirtió en una de las colonias más prósperas e influyentes de América del Norte.