Hay varias razones por las que algunas personas creen que Lewis fue asesinado. Primero, la habitación donde murió Lewis estaba cerrada por dentro y no había señales de entrada forzada. En segundo lugar, la navaja que Lewis supuestamente usó para cortarle la garganta fue encontrada en el suelo, lejos de su cuerpo. En tercer lugar, hubo varios testigos que declararon que Lewis estaba de buen humor en los días previos a su muerte.
Algunos historiadores creen que Lewis fue asesinado por enemigos políticos. Lewis tenía muchos enemigos, tanto personales como políticos. Era particularmente impopular entre algunos miembros del gobierno, quienes sentían que había fracasado en su misión de explorar el territorio de Luisiana. Otros creen que Lewis fue asesinado por un rival romántico. Se sabía que Lewis era un mujeriego y es posible que haya enojado a alguien al tener una aventura con su esposa o amante.
En última instancia, es posible que el misterio que rodea la muerte de Meriwether Lewis nunca se resuelva. Sin embargo, las diversas teorías sobre su muerte siguen fascinando tanto a los historiadores como al público en general.