Garrison fue un implacable oponente a la esclavitud desde el comienzo de su carrera como periodista. Rechazó la emancipación gradual y exigió la abolición inmediata y completa. Fundó The Liberator en 1831, que se convirtió en uno de los periódicos más influyentes del movimiento abolicionista. En sus escritos, criticó ferozmente la institución de la esclavitud, expuso la hipocresía de los propietarios de esclavos y abogó por la emancipación inmediata y plenos derechos civiles y políticos para los afroamericanos.
Garrison fue un destacado líder y organizador de la Sociedad Estadounidense contra la Esclavitud, formada en 1833, que desempeñó un papel crucial en la movilización del apoyo público a la causa abolicionista. También estableció la Sociedad Antiesclavitud de Nueva Inglaterra en 1832 y fue su presidente. A través de estas organizaciones, ayudó a coordinar convenciones contra la esclavitud, distribuir literatura y crear conciencia sobre las atrocidades de la esclavitud.
Las opiniones radicales y el enfoque intransigente de Garrison a menudo generaron críticas y oposición. Denunció la Constitución estadounidense como "un pacto con la muerte y un acuerdo con el infierno" porque no condenaba explícitamente la esclavitud. También se negó a llegar a un compromiso con cualquier partido político que no apoyara la abolición inmediata, incluido el Partido Republicano, lo que finalmente condujo a la formación del radical abolicionista American Anti-Slavery Party.
A pesar de los desafíos que enfrentó, la persistencia y dedicación de Garrison a la causa abolicionista jugaron un papel importante en la formación de la opinión pública y contribuyeron a la eventual emancipación de los esclavos en los Estados Unidos. Se le recuerda como una de las figuras más influyentes del movimiento abolicionista y un incansable defensor de la justicia social y los derechos humanos.