En el siglo XVI, el explorador español Juan Ponce de León desembarcó en Florida y exploró la costa del Golfo de Estados Unidos. En 1519, el conquistador español Hernán Cortés desembarcó en México y comenzó la conquista del Imperio Azteca. En 1540, el explorador español Francisco Vásquez de Coronado dirigió una gran expedición al suroeste de Estados Unidos. En 1541, el explorador español Hernando de Soto cruzó el río Mississippi y exploró el sureste de Estados Unidos.