Colón no esclavizó personalmente a ningún pueblo nativo. Sin embargo, la monarquía española autorizó la esclavización de los nativos en las islas del Caribe bajo control español. Esto se hizo en el contexto del sistema de encomienda, que permitió a los colonos españoles recibir concesiones de tierras y mano de obra de la población nativa. Los encomenderos, como se conocía a los beneficiarios de estas subvenciones, eran responsables de velar por el bienestar espiritual y material de los nativos bajo su control, pero en la práctica, muchos encomenderos abusaron de su poder y maltrataron a los nativos. El sistema de encomienda fue finalmente abolido en el siglo XVI, pero la práctica de la esclavitud continuó en América durante varios siglos.