Huayna Cápac, nacido como Titu Cusi Huallpa, adoptó el nombre de Huayna Cápac al ascender al trono inca. A pesar de contar con el consejo de su tío, el auqui Topa Inca, su ascenso fue turbulento. Tuvo que esconderse para escapar de las intrigas de Chuqui Ocllo, concubina de su padre, a quien envenenó para instalar a su hijo Capac Huari como Inca. Con el apoyo de una facción de la nobleza, Chuqui Ocllo encabezó una rebelión que fue sofocada por el general Otorongo Achachi, quien ejecutó a los cabecillos, empezando por Chuqui Ocllo; Capac Huari fue perdonado, pero Chinchero fue desterrado a morir en el mismo lugar donde su madre envenenó a su padre.
La crisis continuó porque Titu Cusi Huallpa era todavía menor de edad, por lo que la nobleza nombró a un regente, Apo Huallpaya, tío del heredero. Este conspiró a favor de su propio hijo con la colaboración del clero solar. La trama fue descubierta por Huamán Achachi gracias a la denuncia de un grupo de ladrones que, al asaltar cestas de coca de unos mitayos que se dirigían a Cuzco, encontraron armas ocultas. Tras la investigación, se ordenó la captura y ejecución de los implicados.
Huayna Cápac como Inca
Una vez reconocido como Inca, Huayna Cápac mantuvo el imperio en paz, realizando visitas regulares a sus provincias y nombrando funcionarios administrativos en diversas áreas. Designó a su hijo Topa Cusi Huallpa (Huáscar) como sucesor y lo dejó al mando del gobierno de Cuzco, mientras él lideraba una expedición a Chinchaysuyo con un ejército de doscientos mil hombres, sin contar mujeres y yanas.
Al atravesar el reino de los Huancas, dividió su territorio en tres suyus autónomos para romper las rivalidades entre los curacas de Hanan y Urin, desmantelando efectivamente el poderoso reino huanca. Posteriormente, sofocó una rebelión en la provincia de Chachapoyas y conquistó la zona de Chilcho hasta Moyobamba. Desde Tumipampa envió tropas para someter a los huancavilcas y chonos; sin embargo, el clima costero impidió un control directo, logrando un acuerdo de tributo en conchas.
Al mismo tiempo, lanzó una campaña contra los carangues, cayambes y pastores del extremo norte, derrotándolos tras una larga lucha de diez años. Los rebeldes fueron aniquilados en la batalla de Cocharangue, conocida como Yawarcocha (lago de sangre) por las aguas teñidas de rojo.
Recibió informes de una incursión de tropas guaraníes en el Collao y ordenó a su capitán Yasca reconquistar la guarnición de Cuzcotullo. Cientos de guaraníes fueron capturados y trasladados a Vilcanota, donde fueron llamados Chiriguanos. Bajo su mandato, el imperio alcanzó su máxima expansión, llegando hasta el río Ancasmayo (actual río Carchi, frontera entre Ecuador y Colombia).
El llacta también ganó importancia en Quito, al norte, donde se asentaron cientos de mitmas incas para controlar las tierras subversas de Carangue, Cayambe y Pasto, aunque Cuzco siguió siendo la sede política. En una de sus incursiones a la costa, Huayna Cápac contrajo una extraña enfermedad que asolaba al norte del imperio y falleció en su palacio de Tumipampa. Su muerte desencadenó una crisis sucesoria que desembocó en la guerra civil entre sus hijos Huáscar y Atahualpa.
