Inca Manco , hijo de Huayna Cápac, sobrevivió a la feroz represión de los generales de Atahualpa contra la nobleza cusqueña y estuvo escondido en las selvas de Vilcabamba. Muertos Huáscar y Atahualpa, se presentó en el campamento español de Jaquijahuana con un grupo de nobles cuzqueños, siendo recibido con gran cortesía por Francisco Pizarro. Buscó el apoyo de la legítima aristocracia cuzqueña y para ello no dudó en dejar a Calcuchimac, uno de los generales de Atahualpa, en manos de Manco Inca. Después de rescatar al Cuzco de la ocupación de Quito, Pizarro coronó soberano a Manco Inca y luego lo ayudó a luchar contra las fuerzas de Quizquiz, que pretendían reconquistar la ciudad imperial. La campaña llegó al norte de Jauja, donde se habían retirado las tropas quiteñas, y allí combatió Manco Inca junto a Hernando de Soto, derrotando definitivamente a sus rivales.
Rebelión Manco Inca
Al regresar a Cuzco, Manco Inca se sorprendió de que la actitud de los españoles hubiera cambiado por completo y el trato amistoso hubiera sido reemplazado por violaciones, saqueos, robos, torturas y humillaciones. El propio Manco Inca fue encadenado tres veces, debiendo pagar su rescate en oro y entregar a su hermana a Gonzalo Pizarro. Desilusionado de los españoles, comenzó a conspirar y logró huir del Cuzco, reuniendo 40.000 soldados y rodeando la ciudad a finales de abril de 1536. La caballería española jugó un papel importante en la defensa, pero no pudo contener el empuje de las tropas. . Cuzco, que atacó noche y día. Poco a poco fueron endureciendo el asedio, llegando los españoles a controlar únicamente la plaza principal y sus alrededores. Mientras tanto, Manco Inca envió un ejército al mando de Titu Yupanqui para atacar Lima.
Las tropas españolas estuvieron inmovilizadas en Cuzco durante siete días, tras los cuales Hernando Pizarro decidió pasar a la ofensiva y atacar la fortaleza de Sacsayhuamán. Después de dos intentos y a costa de numerosas vidas, logró desalojar a las huestes incas. Manco Inca inicialmente se refugió en Calca y luego, considerando que debía reorganizar su ejército, repelió hasta Ollantaytambo. A pesar de haber roto el sitio del Cuzco, los enfrentamientos entre ambas facciones se producían a diario y Hernando Pizarro sabía que la única forma de acabar con la rebelión era capturar a su líder. Para ello armó una nueva expedición compuesta por 60 jinetes y 30 soldados de a pie, seguidos por miles de indios auxiliares indígenas. Cerca de Ollantaytambo dividió su ejército para realizar un ataque en dos frentes, pero su sorpresa fue grande cuando Manco Inca, en una hábil maniobra, dejó aislados a ambos ejércitos. La batalla fue una auténtica carnicería en la que los auxiliares indígenas de los españoles se llevaron la peor parte. . Después de esa derrota Hernando Pizarro fue sucesivamente hostigado tanto en la ciudad del Cuzco como en sus alrededores, donde las huestes hispanas acudían en busca de alimentos, así hubo enfrentamientos en Canchis, Jaquijahuana, Chincheros donde los españoles fueron sucesivamente derrotados. Astutamente, Manco Inca aprendió el manejo de las armas occidentales, gracias a las instrucciones de los prisioneros de guerra españoles y en los siguientes combates se le vio a caballo .
En marzo de 1537 Diego de Almagro regresó de su fallida expedición a Chile e intentó sin éxito llegar a un acuerdo con el inca rebelde. En realidad, el objetivo de Almagro era ganarse el apoyo de Manco Inca y expulsar a los Pizarro del Cuzco. Estando Manco Inca en Ollantaytambo tuvo noticias del fracaso del sitio de Lima y de cómo sus capitanes fueron derrotados en la sierra central; consideró entonces prudente retirarse a Vilcabamba, desde donde emprendió una guerra de guerrillas, destruyendo las caravanas que viajaban entre Cuzco y Lima. Para contener estos ataques, los españoles se vieron en la necesidad de fundar la ciudad de San Juan de la Frontera de Huamanga.
Con el paso de los años, Manco Inca desplegó una política más flexible y dio cobijo a los almagristas españoles que huían de la represión de los Pizarro. En 1544 fue asesinado en su refugio de Vilcabamba para los almagristas a quienes generosamente había acogido.
