La expedición también tuvo la tarea de estudiar la historia natural y los recursos de la zona, así como establecer relaciones comerciales con las tribus nativas americanas.
La expedición, dirigida por Meriwether Lewis y William Clark, partió de St. Louis, Missouri, en mayo de 1804 y viajó río arriba por el río Missouri hasta su nacimiento. Luego cruzaron las Montañas Rocosas y descendieron por el río Columbia hasta el Océano Pacífico. La expedición regresó a St. Louis en septiembre de 1806.
La expedición de Lewis y Clark fue un logro significativo en la historia de Estados Unidos. Proporcionó a Estados Unidos información valiosa sobre el territorio de Luisiana y ayudó a asegurar el control estadounidense sobre la región. La expedición también ayudó a abrir Occidente a la exploración y los asentamientos.