Enfermedades
La llegada de enfermedades infecciosas euroasiáticas, como la viruela y el sarampión, a las que los aztecas no tenían inmunidad, provocó una mortandad masiva y debilitó al imperio, dejándolo vulnerable a los invasores.
Conflicto armado
Los conquistadores españoles, encabezados por Hernán Cortés, arribaron a México en 1519 y formaron alianzas con los enemigos de los aztecas. En 1521, en la decisiva batalla por Tenochtitlán, los españoles y sus aliados derrotaron al ejército azteca y capturaron la capital.
Inestabilidad política
El imperio también sufría problemas internos, como una guerra civil y una crisis sucesoria, que debilitaron su cohesión y dificultaron la resistencia frente a la invasión española.
Factores religiosos
La práctica del sacrificio humano en la religión azteca horrorizó a los españoles, quienes la emplearon como justificación moral para su conquista.