Manuel Palaiologos nació en 1350, cuando el imperio ya estaba colapsando. Las dos guerras civiles que precedieron a Andrónico II y Andrónico III, y peor aún, entre su padre Juan Paleólogo y Juan Cantacuzeno, habían eliminado el último vestigio de vida del imperio moribundo.
Especialmente, la segunda guerra tuvo como resultado la destrucción definitiva del ejército, el paso de los turcos a Europa y el descenso de los serbios hasta la Fócide. Manuel recibió una excelente educación , junto al gran Dimitrios Kydonis. Era noble, honorable y patriota . Todavía creía que el Estado podía salvarse y luchó con todas sus fuerzas para lograrlo.
Desde muy joven se le asignó el gobierno de la segunda ciudad más importante del imperio, Tesalónica. Allí mostró sus virtudes. Sin embargo, la incompetencia de su padre, la traición de su hermano mayor, Andrónico IV y las terribles circunstancias que lo rodearon en su ausencia, no le permitieron utilizarlos en la medida que permitiera transformar la situación de la mejor manera. En 1384 volvió a ser comandante de Macedonia y tuvo como oponente al sultán Murat.
Los turcos trillaron, literalmente, las tierras griegas, especialmente tras la toma de Adrianópolis (1361). Sin embargo, Manuel no se desesperó. Después de todo, los demás Balcanes todavía estaban luchando contra los turcos. Manuel reunió algunos soldados y avanzó contra los Serres. Había acordado con los habitantes abrirle las puertas y masacrar a la guarnición turca.
Pero sus planes se filtraron y Murat se volvió contra él con grandes fuerzas. Manuel no pudo luchar contra los miles de turcos en campo abierto, ya que, según los relatos de la época, sólo tenía 100 soldados regulares; el resto que lo seguía eran ciudadanos desordenados y armados. A pesar de todo esto, luchó contra los turcos en la fortaleza de Hortiatis. Luchó heroicamente, pero fue derrotado y encontró refugio en Salónica.
Allí resistió durante 4 años. Cuando la ciudad se rindió, él, para evitar que los ciudadanos sufrieran la venganza turca, fue solo a Murat, asumiendo la responsabilidad. Incluso el turco apreció su coraje y, más allá de todas las expectativas, no lo ejecutó. Poco después, Murat murió en la batalla de Kosovo y lo sucedió su hijo, Bayezid. Tenía a Manuel como rehén.
Manuel logró escapar, sin embargo, en 1390, cuando supo que su padre, el emperador Juan, había muerto. Logró llegar a la Ciudad y fue ungido emperador. Bayezid entonces sitió la ciudad, esperando devastarla con el arma del hambre. Pero también utilizó al traidor Ioannis Palaiologos, sobrino de Manuel, para cumplir sus planes. Manuel logró defenderse de los turcos y también enfrentarse al traidor, que contaba con el apoyo de Bayezid. Sus constantes acciones diplomáticas finalmente dieron algunos resultados.
Pero todas las esperanzas se desvanecieron en Nicópolis, en 1396, cuando el ejército cruzado fue aniquilado. En 1399, un pequeño cuerpo de franceses llegó a la ciudad, bajo el mando del "protostator" Vousikos y alrededor de 1700 hombres. Este cuerpo luchó bien, pero en 1400 se vio obligado a marcharse por falta de recursos. Bousico instó a Manuel a viajar a Europa y pedir ayuda. De hecho, Manuel recorrió las capitales europeas, pero en vano.
Pero se presentó una oportunidad con la invasión de Asia Menor por parte de Tamerlán. Los mongoles derrotaron a los turcos y capturaron a Bayezid. Siguió una guerra civil entre los sucesores de Bayazit, en la que también se vio involucrado Manuel, recuperando Tesalónica, muchas ciudades de la Propontis y partes de Macedonia y Tesalia.
El emperador también estaba interesado en el Peloponeso. Él mismo fue al Peloponeso, se encargó de la construcción del muro de Hexamilion y de la destrucción total de las últimas fortalezas latinas allí.
Murió en 1425, después de haber intentado con todas sus fuerzas revertir una situación que él no creó. Lucha con todas sus fuerzas, hasta el último momento. También transmitió estos ideales a su hijo, el último emperador, Constantino Paleólogo.
